2 Şubat 1861'de İstanbul'da doğdu. Abdülmecid ile Gülistü Kadınefendi'nin oğludur. "Sultan Vahdeddin" olarak da anılır. Osmanlı padişahlarının sonuncusudur. Mezarı Türkiye'de olmayan tek padişahtır.
Altı aylıkken babası, dört yaşında iken annesi ölen Vahdeddin'i Abdülmecid'in kadınefendilerinden Şayeste kadın yetiştirdi. İlk çocukluğu ve gençliği amcası Abdülaziz'in (1861 -1876) saltanat yıllarında geçti. Kendisiyle daha çok ağabeyi (II.) Abdülhamid ilgilendi.
Vahideddin, Ağabeyi Abdülhamid'in kendisine aldığı Çengelköy'deki köşkünde yaklaşık 40 yıl sıkıntısız bir hayat sürdü. 1909'da V Mehmed'in (Reşad) tahta geçmesi, Abdülaziz'in büyük oğlu Yusuf İzzeddin Efendi'nin veliaht olması, kendisinden 6 ay büyük kardeşi Şehzade Süleyman'ın da o yıl ölmesinden sonra tahtın ikinci varisi oldu. 1916 yılı Şubat ayında Veliaht Yusuf İzzeddin Efendi'nin intihar etmesi üzerine resmen Osmanlı tahtının varisi ilan edildi.
1917'de bu sıfatla Almanya gezisine çıktı. 1918'de de Avusturya-Macaristan İmparatoru Franz Joseph'in cenaze töreni için Viyana'ya giderek padişahı temsil etti.
4 Temmuz 1918'de V. Mehmed'in ölümü üzerine, Sadrazam Talat Paşa, Harbiye Nazırı Enver Paşa ve Şeyhülislam Musa Kazım Efendi Çengelköy'e giderek kendisine durumu bildirdiler. Topkapı Sarayı'da Babüssaede önünde düzenlenen cülus töreniyle VI. Mehmed unvanı ile tahta çıkarıldı. Törenden sonra Sultan Reşad'ın cenaze namazında bulundu ve Eyüp'e kadar giderek defnini izledi. Vahideddin memleketi İttihatçıların mahvettiğine, V Mehmed'in de onlara oyuncak olduğuna inanıyordu. İlk iş olarak Enver Paşa'nın "Başkumandan Vekili" unvanını "Başkumandanlık Erkân-ı Harbiye Reisi" olarak değiştirdi. Kendi adının, irade-i seniyelerin altına değil, eski devirde olduğu gibi yukarısına yazılmasını emretti. Halk, Vahideddin'in her şeyi düzelteceğini konuşmaktaydı. Bu nedenle 31 Ağustos'taki kılıç alayında herkes sokaklara döküldü. O gün on çifte filika ile denizden Eyüp'e giden yeni padişah Yeniçeri Ocağı'nı kaldıran büyükbabası II. Mahmud'un pelerinini omzuna almıştı. Kılıcını Şeyh Sünusi kuşattı.
Vahideddin'in tahta çıktığı günlerde I. Dünya Savaşı hemen her cephede Osmanlı ordularının da yenik düşmesiyle bitmek üzereydi. Almanya ve Avusturya ateşkes istemişti. Bu devletler gibi savaştan çekilmeyi düşünen Vahideddin, Talat Paşa'dan istifa etmesini istedi. 8 Ekim 1918'de kabine çekildi. 14 Ekim'de hükümeti kurma görevini yaveri Ahmed İzzet Paşa'ya verdi. Yeni hükümette Hürriyet ve İtilaf Fırkası'na mensup nazırlar çoğunluktaydı. Hükümet, İtilaf Devletleri'nden ateşkes antlaşması imzalanmasını istedi. Bahriye Nazırı Rauf Bey başkanlığında bir heyet Limni Adası'nın Mondros Limanı'na gitti.
30 Ekim 1918'de Mondros Ateşkesi imzalanarak Boğazların savaş gemilerine açılması, ordunun derhal terhisi, silah ve cephanenin Müttefiklere teslimi gibi çok ağır şartlar kabul edildi. 2 Kasım 1918'de, İttihat ve Terakki liderleri Enver, Talat, Cemal Paşa üçlüsüyle Dr. Nazım, Dr. Şahabeddin Şakir beyler gizlice Avrupa'ya kaçtılar.
8 Kasım 1918'de de İzzet Paşa kabinesi istifa etti. Yeni kabineyi 11 Kasım'da Tevfik Paşa kurdu.
13 Kasım günü İtilaf devletlerinin donanması büyük bir gövde gösterisiyle İstanbul'a geldi ve aynı gün karaya asker çıkartılmaya başlandı. İstanbul Rumları ellerinde Yunan bayrakları olduğu halde Averof zırhlısı karşısında sevinç gösterileri yaptı. İngilizler Haydarpaşa'dan başlayarak demiryolu güzergâhını işgal ettiler. Bu olaylarla İstanbul'da dört yıl sürecek olan İşgal ya da Mütareke dönemi başladı. Meclis-i Mebusan 21 Aralık 1918'de feshedildi. Bazı İttihatçılar gözaltına alındı.
8 Şubat 1919'da Fransız General Francher d'Esperey, Romalı kamu-tanların zafer alaylarını andıran bir törenle ve azınlıkların çılgın alkışları arasında Galata'dan Beyoğlu'na çıkarak Fransız elçiliğine gitti.
3 Mart günü Tevfik Paşa istifa etti ve 4 Mart günü Damad Ferid Paşa kabinesini kurdu. Yeni hükümet, savaş suçlularının yargılanması işine öncelik verdi. Oluşturulan divanıharb, eski sadrazam Said Halim Paşa'yı, eski şeyhülislam Musa Kazım Efendi'yi ve İttihatçı eski nazırları tutukladı. Tutuklananların sayısı 60'ı buldu. 8 Mart günü Ermeni tehcirinden sorumlu tutulan Boğazlıyan Kaymakamı Kemal Bey Beyazıt meydanında asıldı. 15 Mayıs 1919'da İzmir başta olmak üzere Ege bölgesinde Yunan işgalinin başlaması üzerine Damad Ferid Paşa istifa etti. 16 Mayıs 1919'da ise bir gün önce padişahla görüşen Mustafa Kemal Paşa, Dokuzuncu Ordu Müfettişi olarak Bandırma vapuruyla İstanbul'dan ayrıldı. 19 Mayıs günü yeni kabinesini kuran Damad Ferid Paşa, padişahın isteği üzerine Şûrayı Saltanat'ı toplantıya çağırdı. 26 Mayıs günü Yıldız Sarayı'nda yapılan toplantıda kararlar uygulanamadı.
28 Mayıs'ta Bekirağa Bölüğü'nde tutuklu bulunan 67 kişi İngiliz kuvvetlerince Malta'ya sürgüne gönderildi. Bu sırada İstanbul'da işgalleri kınama mitingleri düzenlendi.
Mustafa Kemal Paşa, 22 Haziran 1919'da Amasya Genelgesi'ni yayınladı. Genelge Anadolu'daki sivil, asker tüm makamlara gönderildi.
Hükümet bir genelgeyle 23 Haziran 1919'da Mustafa Kemal Paşa'nın azlini ilan etti. Bir süre sonra İngilizler sert bir nota vererek Mustafa Kemal'in tutuklanıp İstanbul'a getirilmesini istediler. Padişah Erzurum'da bulunan Mustafa Kemal Paşa'ya bir telgraf çekti ve İstanbul'a çağırdı. Bu telgrafın cevabını bekletmeden gönderen Mustafa Kemal Paşa, askerlik görevinden istifa ettiğini, sivil olarak çalışmaya devam edeceğini beyan etti.
Damad Ferid Paşa 21 Temmuz 1919'da üçüncü kabinesini kurdu. Sadrazam bir genelge yayınlayıp Anadolu'da bir milli kongre toplanmasına karşı çıktı. İki gün sonra Mustafa Kemal Paşa'nın başkanlığında açılan Erzurum Kongresi (23 Temmuz) çalışmalarına başladı.
İngiliz Yüksek Komiserliği Müsteşarı Hohler'le görüşen Damad Ferid Paşa, padişahın ve kendisinin şahsi güvenliklerinin ne olacağını sordu. Hohler de hükümetinin kendileriyle yakından ilgileneceğini söyledi. Damad Ferid Paşa da Kuva-yı Milliye'yi dağıtmak için harekete geçti. Padişaha bizzat imzalattığı irade ile Mustafa Kemal Paşa'nın bütün nişanları geri alındı (9 Ağustos). Hükümet 4 Eylül'de başlayan Sivas Kongresi'ni dağıtmak istediyse de başaramadı. Kuva-yı Milliye, meşru bir hükümet kuruluncaya kadar İstanbul'la ilişkilerini kestiğini duyurdu.
Ferid Paşa'nın istifasıyla 2 Ekim 1919'da Ali Rıza Paşa sadrazam oldu. Yeni hükümet Meclis-i Mebusan seçimlerinin yapılmasını sağladı.
Meclis-i Mebusan 10 Ocak 1920'de Fındıklı Sarayı'nda toplandı. Vahideddin hasta olduğu için açılışta bulunamadı. Kuva-yı Milliyeyi temsil eden Rauf Bey de İstanbul'a gelerek yeni hükümetle temaslarda bulundu.
6 Şubat 1920'de milli hareketi destekleyen mebuslar Felah-ı Vatan adıyla bir grup oluşturdular. Meclis 17 Şubat'ta Misak-ı Milli'yi kabul etti. Meclis ayrıca Damad Ferid Paşa'nın yüce divanda yargılanmasını kararlaştırdı.
1 Mart'ta İstanbul'daki müttefik temsilcileri, sadrazamı ziyaret ederek böyle bir durumu kabul etmeyeceklerini, ısrar edilirse müdahale edeceklerini bildirdiler.
3 Mart 1920'de istifa eden Ali Rıza Paşa'nın yerine Salih Hulisi Paşa sadrazamlığa getirildi.
İtilaf devletleri padişahı sıkıştırmak için Londra Konferansı'nda almış oldukları (5 Mart) İstanbul'u işgal kararını uygulamaya koyuldular. İşgalciler 16 Mart'ta bir bildiri yayınlayarak İngiliz, Fransız ve İtalyan kuvvetlerinden meydana gelen üç uluslu bir işgal ordusu oluşturulduğunu duyurdular. Bütün resmi kurumlar ele geçirildi. İşgal güçleri, Mebusan Meclisi'ni dağıttılar, milletvekillerinin çoğunu tutuklayıp, bir kısmını sürgüne gönderdiler. Şehzadebaşı'ndaki Mızıka karakolunda 6 er şehit edildi. Beyazıt'taki çarpışmalarda yararlananlar oldu.
İşgalcilerin Kuva-yı Milliye'ye ilişkin isteklerini yerine getiremeyen Salih Paşa, 2 Nisan'da istifa etti.
Padişah, 5 Nisan'da Damad Ferid Paşa'yı dördüncü kez hükümeti kurmakla görevlendirdi. 18 Nisan'da Kuva-yı Milliye'ye karşı Kuva-yi İnzibatiye kuruldu.
11 Nisan 1920'de Meclis-i Mebusan Vahdeddin'in tarafından kapatıldı. Dağılan meclisin birçok üyesi çeşitli yollardan Ankara'ya giderek 23 Nisan 1920'de açılan Türkiye Büyük Millet Meclisi'ne katıldılar. Meclis, milletin yegâne temsilcisi olduğunu bütün dünyaya ilan etti. Buna İstanbul'un cevabı Mustafa Kemal Paşa'yı ve beş arkadaşını idama mahkûm ettirmek oldu.
Bu arada hükümette değişiklikler yaparak beşinci kabinesini kuran Damad Ferid Paşa, Anadolu hareketini suçlayan bir bildiri yayınladı.
23 Temmuz 1920'de Sevr Antlaşması'nın esaslarını görüşmek üzere Yıldız Sarayı'nda 2. Şûra-yı Saltanat toplandı ve barış şartları kabul edildi.
Sadrazam Damad Ferid Paşa 31 Temmuz 1920'de beşinci hükümetini kurdu. 10 Ağustos 1920'de Sevr Antlaşması kabul edildi. Buna Ankara'nın tepkisi çok sert oldu. Meclis'in 25 Eylül'deki gizli oturumunda padişahın meşru halife sayılamayacağı ileri sürüldü. Mustafa Kemal Paşa da padişahı hainlikle suçladı.
Ankara hükümeti ile ilişkilerin büsbütün gerginleşmesi üzerine Ferid Paşa istifa etti. Osmanlı Devleti'nin son sadrazamı olan Tevfik Paşa, 21 Ekim'de son Osmanlı kabinesini kurdu.
Talat Paşa 15 Mart 1921 'de Berlin'de, Said Halim Paşa 6 Aralık 1921'de Roma'da, Cemal Paşa 21 Temmuz 1922'de Tiflis'te Ermeniler tarafından öldürüldü. Enver Paşa ise Buhara'da Kızılordu birlikleriyle çarpışırken 4 Ağustos 1922'de hayatını kaybetti.
Anadolu'daki Milli Mücadele'nin başarıya ulaşmasından Vahideddin'den önce tedirgin olan Ferid Paşa 22 Eylül 1922'de Fransa'ya kaçtı. Ankara hükümetinin temsilcisi Refet Paşa (Bele) Mudanya'dan Gülnihal vapuruyla 19 Ekim 1922'de İstanbul'a geldi ve coşkun gösterilerle karşılandı. Vahdeddin ile görüşen Refet Paşa yönetime el koydu.
Türkiye Büyük Millet Meclis'i, 1 Kasım 1922'de saltanatı kaldırdı.
2 Kasım 1922'de Tevfık Paşa Vahdeddin'e istifasını verdi.
Halife sıfatıyla 15 gün daha Yıldız Sarayı'nda oturan Vahideddin, son Cuma selamlığına 10 Kasım 1922'de çıktı. 15 Kasım 1922'de fahri yaveri Binbaşı Zeki Bey'i İngiliz İşgal Kuvvetleri Başkumandanı General Harington'a göndererek İstanbul'dan ayrılmak istediğini bildirdi.
Padişah, 17 Kasım 1922'de İstanbul'dan "Malaya" adlı bir gemiyle ayrıldı ve Malta'ya gitti.
19 Kasım'da Türkiye Büyük Millet Meclisi, VI. Mehmed'i hal'ederek Abdülmecid Efendi'yi halife seçti.
Vahdeddin Malta'da 37 gün kaldı. Arabistan Meliki Şerif Hüseyin'in daveti üzerine 5 Ocak 1923'te Malta'dan ayrılan Mehmed Vahdeddin, 15 Ocak'ta Cidde'ye ulaştı. Daha sonra Taif'e geçti. 2 Mayıs'ta İtalya'ya gelen ve San Remo'ya yerleşen eski padişah, on altı ay boyunca tek başına yaşadı. Ailesine ancak 3 Mart 1924'te Osmanoğullan'nın sürgüne gönderilme kararının alınmasıyla kavuşabildi. San Remo'daki hayatı maddi sıkıntılar içinde geçti.
15 Mayıs 1926'da ölen Vahdeddin'in cenazesini Türkiye kabul etmedi. Borçlu öldüğünden tabutuna haciz kondu, ancak kaçırılarak Suriye'ye götürüldü ve Şam'da Sultan Selim Camii haziresine defnedildi.
Sultan Vahdeddin, orta boylu, ince yapılı, açık tenli, biraz soluk yüzlü idi ve sakalı yoktu. Kendini iyi yetiştirmişti. Arapça, Farsça okur ve yazar, fıkıh ilmini çok iyi bilirdi. Çok nazik ve son derece saygılı ve sabırlı idi. Çok fazla konuşmaz, kendisine anlatılanları ise hiç söz kesmeden sonuna kadar dinlerdi.
Tek oğlu Mehmed Ertuğrul Efendi'ydi.